粪菌移植能救命，过半的医学研究生不知道

照片为第一作者戴敏

近日，《Critical Care》发表了一项由中华粪菌库(fmtBank)提供挽救性粪菌移植(rescue fecal microbiota transplantation)异地救援全国16家ICU重症抗生素相关性腹泻患者的研究结果，初步显示了粪菌移植治疗ICU重症患者抗生素相关性腹泻的安全性及挽救价值。

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抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是与使用抗生素引起的肠道菌群失调相关，并且其他原因无法解释的以腹泻、腹胀等为主要症状的一种肠道感染。抗生素相关性腹泻在使用抗生素患者中的发病率为5-35%，在重症监护室（ICU）患者中的发病率更高，并且由于重症患者的基础状态差，传统治疗更容易失败。粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）旨在重建肠道菌群，已经被证明是复发性艰难梭菌感染最有效的治疗方法。但是，粪菌移植是否可以有效治疗抗生素相关性腹泻，并且是否能够安全的用于ICU重症患者还需要进一步的研究。

中华粪菌库救援流程

图1a.主管医生向中华粪菌库提出申请

图1b.主管医生上传患者资料，成立救援小组

图1c. 冷链传递粪菌

2015年9月至2019年2月，一共有28名重症患者向中华粪菌库申请了异地救援，其中20名重症患者接受了挽救性粪菌移植的治疗，18例纳入本项研究分析。18名重症患者的中位年龄为55岁（2-91岁），其中包括2名儿童重症患者。他们从发病到接受挽救性治疗的中位时间为31.5天（8-120天），进入ICU时的平均急性健康生理和慢性病理评分（APACHE II）为21.7±8.3分（11-37分）。18名重症患者均合并有肠道外的感染，66.7%（12/18）的患者合并有一个以上的肠外感染部位。88.9%（16/18）的患者培养出多重耐药菌（MDRO），其中7例（43.8%）感染鲍曼不动杆菌，6例（37.5%）感染铜绿假单胞菌，4例（25.0%）感染金黄色肠球菌。8例（44.4%）患者在接受挽救性粪菌移植前患有败血症，5例（27.8%）患有多器官功能障碍综合征（MODS）。18例患者在接受挽救性粪菌移植治疗前平均使用了超过4种抗生素。17例（94.4%）患者在粪菌移植前12-24小时停用抗生素。大多数患者（83.3%）粪菌移植后继续抗生素治疗。7例（38.9%）在治疗后24小时内使用抗生素，12例（66.7%）在治疗后1周内使用。16例（88.9%）患者在发病前和发病期间服用益生菌用作预防或治疗抗生素相关性腹泻。图2. 抗生素使用种类和时间。18名重症患者共接受了33次挽救性粪菌移植治疗。72.2%（13/18）的患者在挽救性治疗后一周内腹部症状得到改善，其中，86.7%（13/15）的腹泻得到改善， 69.2%（9/13）的腹胀改善，100%（2/2）的腹痛改善，50%（1/2）的便血改善。此外，实验室检查中表示炎症的指标白细胞计数、C反应蛋白和降钙素原（PCT）都有一定程度的下降，其中PCT治疗后明显下降，差异具有统计学意义（P=0.0005）。图3. 腹部症状和实验室指标 a. 粪菌移植治疗前后腹部症状变化；b. 对挽救性粪菌移植有效的重症患者一周内的腹泻次数变化（n = 13）；c-e. 粪菌移植前后白细胞、C反应蛋白和降钙素原（p = 0.0005）的变化（n = 18）我们定义重症患者在至少随访12周的时间内抗生素相关性腹泻康复无复发并且能够离开ICU生存为“挽救成功”，18例重症患者中8例（44.4%）挽救成功。

在8例挽救成功的患者中，5例血液培养出多重耐药菌，包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、屎肠球菌和鲍曼不动杆菌，1名患者在粪菌移植后1个月后复查血培养多重耐药菌转阴，其余4名患者没有复查血培养，但没有感染的症状出现。

18例纳入分析的重症患者中，7例患者在粪菌移植治疗后的24小时内出现了不良事件，包括腹泻次数增加（4）、腹痛（2）、淀粉酶升高（1）和发热（1）。没有粪菌移植相关的感染、死亡等严重不良事件发生。

综上，本研究初步显示了中华粪菌库紧急救援ICU重症抗生素相关性腹泻的挽救价值和安全性，这项结果有希望鼓励ICU医生和研究人员勇于尝试新的治疗方法。同其他医疗技术一样，FMT作为近年来重大的医学突破，它的发展不仅依赖于其有效性，医生和患者对FMT的认知和态度也至关重要。研究表明，医生对FMT的态度可以影响患者对FMT的接受程度。医学研究生作为医疗队伍的重要储备力量，他（她）们对于FMT的医学知识结构反映了未来的医生对FMT的认知，并进一步影响了其对FMT的态度。本团队开展了一项关于“医学研究生对粪菌移植的认知和态度”的问卷调查，来自6所医学院校共1828名医学研究生完成了调查。结果表明，有44.64%的医学研究生在本次调查前未曾听说过FMT（图4），且仅有52.24%的医学生了解FMT的定义，对于FMT的适应症、供体来源和医学史知晓率更低（图5），这充分反映了医学研究生对FMT的认知程度低且表浅。原因主要集中在以下三个方面：一：关于FMT的有效性和安全性尚且缺乏足够的临床证据，且全国开展FMT的中心是有限的。南京医科大学的医学研究生较其他院校的医学生对FMT有更高的认知，重要的原因之一在于处于国内领先地位的FMT中心及非营利性中华粪菌库就坐落于南京医科大学第二附属医院；二：目前对于供体的筛选、实验室的制备、移植途径等相关问题尚未形成一套统一的FMT标准化方案，且关于FMT的美学及伦理问题也是很多医患关注的焦点；三：上述问题导致了关于FMT的科普范围窄、科普内容表浅。图4.所有参与调查的医学研究生首次了解FMT的途径（A）及南京医科大学（NJMU）和其他大学的医学研究生首次了解FMT的途径（B）。图5. 医学研究生对FMT的定义、供体来源、适应症和医学史四道认知题的知晓情况（n = 1828）。图6. 医学研究生愿意支持（A）和不愿意支持（B）FMT的原因。FMT治病救命的价值是医学研究生愿意向患者推荐FMT的原因，这与其他研究的观点都是不谋而合的。因此，需要开展更多的关于FMT相关的研究（包括关于FMT的有效性、安全性、经济效益等），以期为FMT的开展提供更坚实的证据（图6）。其次，推进标准化的FMT方案也是未来努力的方向。智能粪菌分离系统（GenFMTer）在微滤装置的基础上，经反复离心洗涤，在1小时内实现粪菌的富集和纯化，所得到的用于治疗的菌液可显著减少FMT相关的不良反应。而且智能粪菌分离系统使技术人员在制备菌液的过程中避免接触和直视粪便，这在解决FMT所设计的美学和伦理方面也提供了很大的帮助。移植途径也会影响医患对FMT的接受程度，TET管（鼻空肠TET管和结肠TET管）因可以实现多次重复给药、给药覆盖范围广等优势也为FMT的开展提供了更便捷的移植途径。

调查研究显示，对FMT认知程度高的医学研究生，不论是接受FMT治疗（56.80% vs. 41.45%, p = 0.000）或成为供体的意愿都更加积极（80.26% vs. 69.62%, p = 0.000）。除外本次调查才知晓FMT的学生外，大部分医学研究生首次了解FMT的途径主要来源于医学课堂（25.60%）。此外，南京医科大学约42.26%的学生是通过医学讲座了解FMT的，这些都提示医学院校可通过医学课堂加强FMT的科普（图4）。比较遗憾的是，虽然有半数人听说过FMT，但他（她）们对FMT的了解仅仅停留在表面。几乎所有被调查者（99.34%）都肯定肠道菌群在重大疾病的防治中具有重要的作用，这与他们对FMT的低认知程度和低接受程度是相互矛盾的，甚至还有医学生（34.72%）因为惧怕微生物而不愿意捐献粪便成为供体，这些矛盾不禁要求我们反思对FMT的科普深度是否足够？唯有有质量、有深度的科普才能引起医学生对FMT的兴趣，进而查阅更多相关资料对FMT有更加全面的了解。FMT作为重建肠道菌群的手段，在难辨梭菌感染、炎症性肠病、糖尿病、癫痫、自闭症、放射性肠炎、肿瘤等其他肠道菌群失调相关疾病方面都显示出了潜在的治疗价值。同时，疾病的复杂性让多学科合作诊疗的模式逐渐兴起，这也要求我们扩大FMT科普的对象范围，而不应仅局限于消化内科专业的医学生。

       综上所述，医学教育应肩负起科普FMT这一重大医学突破技术的使命，可通过医学课堂途径加强FMT的科普广度和深度，以便提高医学生对FMT的接受程度。同时，开展更多关于FMT的研究、标准化FMT方案可以进一步改变医学生对FMT的态度，促进FMT的发展。