换个方式认识粪菌移植治疗克罗恩病的价值
本文转载自微信公众号：fenjunyizhi
洗涤菌群移植(washed microbiotatransplantation, WMT)，是指在高级别实验室条件下，基于智能粪菌分离系统，对健康供体粪便完成菌群分离、漂洗、定量、储存，并涉及相应的转运、合适给入途径等过程，这是粪菌移植技术发展的新阶段，属于菌群移植技术范畴的核心类型。
克罗恩病（Crohn’sdisease, CD）是一种慢性、进展性的肠道炎性疾病，肠道菌群失调引起的异常免疫反应是其发病机制之一。粪菌移植（fecalmicrobiota transplantation, FMT）作为治疗克罗恩病的新方法，证据正在逐渐增多。
在过去8年的临床研究中，我们发现，粪菌移植治疗后，患者的一种或多种症状或特别难治状态（如腹痛、腹泻、激素依赖等）可得到改善，这鼓励我们重新思考粪菌移植在克罗恩病中的治疗价值。近日，我们一项基于“粪菌移植对克罗恩病靶标治疗”的研究结果于《Microbial Biotechnology》发表，该研究是目前粪菌移植治疗克罗恩病最大样本量、最长随访时间的研究，揭示粪菌移植对克罗恩病在腹痛、便血、发热、腹泻和激素依赖等方面的治疗价值。
“粪菌移植升阶治疗策略（step-up FMT）”应用于克罗恩病，即指单次、多次粪菌移植或在此基础上加用激素、免疫抑制剂或完全肠内营养治疗。这一项基于粪菌移植提出的整合治疗策略，意在于通过粪菌移植改变患者的免疫功能、肠道屏障，或改善患者对药物的敏感性，实现1+1+1>3的疗效。共174名患者接受粪菌移植升阶治疗，随访时间1-6年。在治疗后1个月，有75.3%（131/174）的患者获得临床反应，可喜的是，至最后一次随访，分别有43.7%（76/174）和20.1%（35/174）的患者通过单个或多个疗程的粪菌移植治疗获得临床反应和持续临床缓解。其中共有109名患者接受多个疗程的粪菌移植治疗。进一步分析显示疾病病程和疾病活动度是粪菌移植疗效的独立影响因素，病程＞ 5年和疾病活动度评分Harvey Bradshaw Index ≥ 8分的患者对粪菌移植的临床反应率相对越低。
图1 粪菌移植升阶治疗策略及长期治疗结局。Step-up FMT：Step 1单次粪菌移植；Step 2多次粪菌移植；Step 3在粪菌移植基础上加用激素、免疫抑制剂或完全肠内营养治疗。
我们选择了以下7项克罗恩病患者的“困难”为治疗靶标，分别为：（1）腹痛、（2）腹泻、（3）便血、（4）发热、（5）激素依赖、（6）肠皮瘘、（7）活动性肛瘘。并在治疗前和治疗后1-36个月的不同时间点评价FMT有效“打靶”的效果。结果显示，治疗后1个月，各症状改善率中从高到低分别为便血（76%）、腹痛（72.7%）、发热（70.6%）和腹泻（61.6%），另外有80%（4/5）和33.3%（2/6）的患者肠皮瘘和活动性肛瘘获得改善；治疗后36个月，仍然有52.5%、39%、62.5%和64.3%的患者腹痛、腹泻、便血、发热的症状得以改善。值得注意的是，治疗后6个月和36个月，分别有50%（10/20）、43.8%（7/16）的激素依赖患者在未使用激素的情况下获得了临床缓解（如图2）。
图2 粪菌移植后不同时间点各治疗靶标的改善率。
我们将患者是否接受粪菌移植升阶治疗策略中的第三步（step3），即根据是否在单次/多次粪菌移植基础上接受激素、免疫抑制剂或完全肠内营养治疗将患者分为两组，分析其在各治疗靶标中的改善率，发现接受了step3的患者各个靶标改善率均高于只接受粪菌移植治疗的患者，但在治疗后36个月仍有36.4%、25.0%、25.0%、42.9%、37.5%患者可通过单纯粪菌移植获得腹痛、腹泻、便血、发热、激素依赖的改善（如图3）。这也符合真实世界临床治疗决策，因为相当一部分克罗恩病患者因营养不良、严重狭窄或瘘管等复杂情况需接受免疫抑制剂维持或全肠内营养等治疗。但我们需要认识到粪菌移植在整个策略中的基石作用十分重要。
全球的研究者几乎都是依靠CD的疾病活动度总体评分（如CDAI和HBI）作为评价依据。不可否认FMT能有效控制或者消除某些“困难”，但是通过既往的评分标准却难以完整反映出其对疾病治疗的贡献。本研究用“靶标治疗”概念分解患者的“困难”，不用一个绝对的总体评分反映FMT治疗CD的价值，而用“分检”代替“桶装”的评价方式处理，研究结果也支持以“靶标治疗”的认识方式去理解FMT治疗CD的价值。
图3 患者在腹痛、腹泻、便血、发热、激素依赖中的改善率（根据患者是否接受step3分为两组）。
由于克罗恩病的复杂性、异质性，克服克罗恩病需要医患共同努力。对粪菌移植有反应的患者需要多次粪菌移植巩固疗效。患者的依从性及医生对疾病的深刻认识对延缓疾病进展、提高患者生活质量至关重要。
总之，证据显示，我们需要换个角度和方式认识粪菌移植对CD的治疗价值。
回顾粪菌移植治疗CD的既往研究
文章来源：
Xiang liyuan, Ding Xiao, Li Qianqian, et al. Efficacy of feacal microbiota transplantation in Crohn’s disease: a new target treatment? Microbial Biotechnology. 2020. Doi: 10.1111/1751-7915.13536
原文链接：
https://sfamjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/1751-7915.13536
主要参考文献：
[1] Xiangliyuan, Ding Xiao, Li Qianqian, et al. Efficacy of faecal microbiota transplantation in Crohn’s disease: a new target treatment? Microbial Biotechnology. 2020. Doi: 10.1111/1751-7915.13536
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本文作者：第一作者向丽园，通讯作者张发明