Microbial Biotechnology｜南京医科大学张发明课题组揭示中国菌群移植平台证据改变医学实践

发表时间：2022-07-04 22:21
编辑于 22:21h 新闻动态
陆高辰、张发明等 Wiley分子细胞科学
研究背景
粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）是重建肠道微生态的有效手段。特别是在近10年，全球科学家和医生经历从重视人体微生物的独立价值到重视微生态的整体贡献的认识转变，为探索疾病发生机制及其诊治新方法带来了变革性机会。然而，长期应用这种手工的、粗糙的制备方式存在安全性和质量控制的问题，需要重视其带来的负面影响。洗涤菌群移植（Washed microbiota transplantation, WMT）是基于智能化粪菌分离系统及严格质控相关漂洗和移植途径的全流程技术[1,2]，是FMT发展的新阶段，提高FMT技术标准才能救治更多患者。
 
研究概要
2022年5月16日，南京医科大学第二附属医院消化医学中心张发明团队在Microbial Biotechnology期刊在线发表了题为”Washed preparation of faecal microbiota changes the transplantation related safety, quantitative method and delivery”的论文。本研究通过从实验室制备方法学、计量方法、移植途径和安全性等方面分析洗涤制备对菌群移植产生的影响，报告中国菌群移植平台10年来洗涤菌群移植体系建立与质量控制的成果。文章公开了大量方法学证据,如供体筛选中的卷筛、面筛、验筛、监筛过程；用富集菌群的量效关系证明供体粪便最低重量50g而不是别的指南推荐的100g才可以进入分离菌群的流程，提供为何要统一剂量的“度量衡”计量依据；分析结肠途径经内镜肠道植管术逐渐成为主导性移植途径的数据。这是团队在Protein & Cell首次发表洗涤菌群移植理论证据和在Chin Med J发表《洗涤菌群移植南京共识》之后，在本领域方法学研究的又一重要进步。
主要工作和结论意义
该研究对前瞻性收集的临床试验数据资料进行回顾性分析，介绍本团队过去10年建立中国菌群移植平台的历程。本团队自2012年开始建立用于临床研究的医院粪菌库，后于2015年成为国家消化系统病临床医学研究中心（西安）的核心项目，命名为中华粪菌库（Chinese fmtBank），旨在为全国难治性肠道感染患者提供非营利性粪菌移植异地救援。2017年，升级为中国菌群移植平台（China Microbiota Transplantation System, CMTS），服务于全国菌群移植医疗和科研，集临床服务、数据管理和新技术研究为一体，并在线实时提供长期随访的安全性数据（http://fmtbank.org）（图1）。CMTS的核心技术从无到有，经历如下发展历程：2014年，团队研制出世界上第一套智能粪菌分离系统（GenFMTer）投入实验室运行。2015年，团队发明了结肠途径经内镜肠道植管术（transendoscopic enteral tubing, TET）。FMT的方法改变带来的安全性提升，成为临床应用显而易见的事实，团队据此深入研究，回答其中的科学机制，提出WMT的全新概念，即基于智能化粪菌分离系统及严格质控相关漂洗和移植途径的全流程技术。WMT的概念、理论机制于2019年在Protein & Cell被发表，入选期刊封面，并成为高被引论文。2019年，张发明牵头组织中国大陆、中国香港地区和中国台湾地区的15座城市28名专家组成专家委员会，以“粪菌移植标准化研究小组”的集体名义，按国际共识的严格流程制定“洗涤菌群移植方法学共识”，2019年12月12日完成最后面对面讨论和最后一轮投票，确立为南京共识，2020年在Chin Med J发表，成为全球该领域高度关注和高频引用的共识。供体筛选自2014年以来，团队开始招募并匿名使用与患者无亲缘关系的供体。候选筛查包括：问卷筛查、面对面筛查、实验室筛查和监查筛查。CMTS的供体筛选合格率为3.1%（图2）。计量方法

本研究的数据分析再次强调团队此前定义的计量方法（unit，简称U，1U含1.0×1013个细菌），一般治疗儿童到成人的单次剂量为1-5U。特别提出高度利用宝贵的合格粪便资源，并提供了洗涤制备富集菌群数量的量效证据，将100g设限更改为50g，否定了过去多个共识和指南中建议100g作为制备标准（图3和图4）。

移植途径

对于需要多次WMT治疗或结肠给药（免疫抑制剂、激素、肠内营养等）联合WMT治疗的患者，尤其推荐使用TET途径，可实现重复给药、肠内营养、胃肠减压引流和动态采集标本等（图5）。

安全性评价

此前，本团队联合美国、欧洲专家共同提出评价FMT/WMT安全性的分类概念，按照术后1个月为分界，1月以内为短期不良事件，1月以上为长期不良事件。由于长期不良事件数量有限，因此本研究关注短期不良事件发生率。最新数据显示，WMT使溃疡性结肠炎患者的不良事件发生率下降80%，并且使最常见的发热发生率下降86%（图6），这进一步刷新了本团队2019年报道的73%的数据记录。本研究进一步分析强调，关注短期不良事件发生率，特别是基于溃疡性结肠炎、重症感染和造血干细胞移植等肠黏膜屏障受损人群的数据更具说服力。值得强调的是，移植后发热事件的发生，有人误解为 “治疗显效”，这是错误的认识。

南京医科大学第二附属医院消化医学中心张发明教授为该论文的通讯作者，硕士研究生陆高辰、汪韦宏为共同第一作者。该研究得到了社会公益捐款（肠病研究基金、南京医科大学樊代明整合医学研究基金）、国家自然科学基金、国家消化系统疾病临床医学中心的资助。
文章配图：
图1 中国菌群移植平台的框架和实验室
图2 中国菌群移植平台供体筛选流程与结果
图3 供体粪便重量与洗涤富集菌群数量的相关性
图4 供体粪便重量的分布及治疗量产出
图5 UC、CD和难治性肠道感染患者的不同移植途径
图6 洗涤菌群移植降低移植相关不良事件发生率
原文链接：https://doi.org/10.1111/1751-7915.14074参考文献：
1. Zhang T, Lu G, Zhao Z, et al. Washed microbiota transplantation vs. manual fecal microbiota transplantation: clinical findings, animal studies and in vitro screening. Protein Cell. 2020;11(4):251-266.2. Fecal Microbiota Transplantation-standardization Study Group. Nanjing consensus on methodology of washed microbiota transplantation. Chin Med J (Engl). 2020;133: 2330–2332.
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期刊介绍
Microbial Biotechnology
Editor-in-Chief:Juan-Luis RamosConsejo Superior de Investigaciones Científicas
Estación Experimental del Zaidin,
c/ Profesor Albareda number 1
18008 Granada
Spain
e-mail: juanluis.ramos@eez.csic.eshttps://sfamjournals.onlinelibrary.wiley.com/journal/17517915
Microbial Biotechnology由Wiley与应用微生物学会（sfam）联合出版。期刊发表微生物应用方面重大进展的原创研究论文，包括但不限于以下相关的生物技术：绿色化学，初级代谢产物，食品，饮料和补充剂，次级代谢产物和天然产物，药物，诊断学，农业，生物能源，生物采矿，包括石油回收和处理，生物修复，生物聚合物，生物材料，生物纳米技术，生物表面活性剂和生物乳化剂，兼容性溶质和生物保护剂，生物传感器，监测系统，定量微生物风险评估，技术开发，蛋白质工程，功能基因组学，代谢工程，代谢设计，系统分析，建模，工艺工程，基于生物学的分析方法，公共卫生中基于微生物的策略，影响全球发展的微生物策略。她是微生物学期刊Molecular Microbiology, Environmental Microbiology和Cellular Microbiology的姐妹期刊。2021年最新影响因子为6.575，CiteScore为8.2。2021 年期刊引文报告（科睿唯安）：23/158（生物技术与应用微生物学，Q1）29/136（微生物学，Q1）。